A série "Cold Case" tem como personagem principal a detetive Lilly Rush (Kathryn Morris, do filme "Minority Report"), integrante da equipe de homicídios da polícia da Filadélfia. Sua missão é cuidar dos arquivos mortos, ou seja, de crimes que nunca foram resolvidos. Utilizando nova tecnologia, ela interroga testemunhas dos crimes e tenta encontrar novas pistas para chegar a uma solução. O problema é que seu trabalho acaba sempre abrindo novas feridas.

Para desenvolver suas investigações, a detetive conta com o apoio de seu mentor, Tenente John Stillman (John Finn), e do detetive Will Jeffries (Thom Barry), uma de suas conexões com o passado. Em sua equipe também estão os detetives Nick Vera (Jeremy Ratchford), especialista em arrancar confissões, e o arrogante detetive Scott Valens (Danny Pino). Os acontecimentos ocorrem entre os anos 1950 e 2005, tendo alguns poucos episódios ocorridos anteriormente à década de 1950. Enquanto testemunhas são interrogadas, flashes fazem uma conexão entre suas características físicas atuais e as da época do crime. Às vezes, os casos envolvem ideias importantes e, geralmente, o motivo é por causa das suas ideias e coragem, que as vítimas são assassinadas (homicídio, racismo, Ku Klux Klan, hierarquias, narcóticos, estereótipo, anabolizantes, etc). Para ambientar o espectador às histórias contadas é usado um recurso bastante criativo em seus episódios, que é a inserção de uma trilha sonora equiparada à época de cada crime. Ao final de cada episódio, o que poderia ser definido como o espírito da vítima surge para Lilly e eventualmente para um ou outro investigador e ainda para os familiares, parentes, amigos da própria vítima ou mesmo para o seu algoz, como um artifício lúdico para encerrar o ciclo aberto a partir da nova investigação de cada caso.